Para conseguir criar um game com atmosfera tensa, a Visceral desenvolveu um enredo inspirado em filmes (Alien e O Enigma do Horizonte) e games (Resident Evil e Fatal Frame) clássicos, além de se inspirar em temas religiosos contemporâneos - como a cientologia - para incrementar a trama. A jogabilidade se baseia em poucos recursos, munição limitada e controles propositalmente travados, indo de encontro à proposta de tensão vendida pelo jogo.
A história da franquia começa em 2507, quando a Terra foi devastada pela exploração humana. A busca incessante por novos recursos energéticos fez com que o planeta se tornasse cada vez mais inabitável. A população diminuiu drasticamente e agora aposta em viagens espaciais para conseguir outros meios de garantir a sobrevivência.
No momento de atracar na Ishimura, a Kellion sofre uma forte colisão que, apesar de não ferir nenhum tripulante, a deixa estagnada. Clarke e toda a tripulação entram na Ishimura, indo diretamente para a sala de relatórios, onde possivelmente encontrarão os motivos pelo qual a nave está parada. No caminho, eles percebem que o veículo está completamente abandonado, com compartimentos destruídos, marcas de sangue nas paredes e gravações confusas espalhadas pelos decks.
Ao chegar na sala de relatórios, o engenheiro fica preso em uma parte do local e vê o restante da tripulação ser atacado por criaturas bizarras, que logo partem em sua direção. Na fuga, Clarke consegue se armar e descobre que somente duas pessoas de sua tripulação sobraram: a cientista Kendra Daniels e o coordenador de segurança Zach Hammond.
Durante a aventura do primeiro game, o jogador conhece os reais motivos, não só da invasão da Ishimura, mas também da instalação da colônia em Aegis VII. Mais do que uma missão de exploração, a ida daquela nave ao planeta é ligada a um artefato religioso chamado The Marker. Este objeto é foco da admiração dos adeptos da Unitologia, religião vigente e mais forte da Terra naquele tempo, que acredita que o artefato daria energia e conhecimento sem limites a eles. Seguidores fervorosos da seita, os comandantes da CEC enviaram uma nave a Aegis para conseguir por as mãos no Marker.
No entanto, ao invés de ajudar, o artefato se
mostra uma ameaça aos que vivem próximo a ele, pois causa alucinações,
infecta e revive de forma bizarra os organismos mortos. Acontece que
a tripulação da Ishimura levou o Marker a bordo - a pedido do alto
comando da Igreja da Unitologia e, consequentemente, da CEC -
dando início a uma chacina descontrolada dentro da nave.
Ao longo da jornada, Clarke descobre todos os detalhes dessa trama e
começa a procurar uma maneira de destruir o objeto. Em uma série de
eventos e reviravoltas, ele percebe que Kendra Daniels é, na
verdade, uma enviada do governo terrestre responsável pelo resgate do
Marker - este que, por sua vez, é uma recriação de um Marker
original encontrado na Terra centenas de anos antes.
De acordo com Kendra, a intenção era recriar o artefato sem que
ele causasse danos aos seres humanos. No entanto, a nova versão do
Marker deu errado e criou uma nova espécie, os Necromorphs,
as criaturas que Clarke combate durante o game. Depois de encontrar um
vídeo mostrando que sua amada Nicole não resistiu às provações e se
suicidou, Clarke consegue destruir o Marker e escapa de Aegis VII em
uma nave de fuga.
